系统性红斑狼疮（SLE）为多系统受累的自身免疫性疾病，核心致病机制是免疫复合物（ICs）大量生成并在组织沉积。其中，狼疮肾炎（LN）是SLE患者死亡的重要原因。
近日，我院温振科教授团队于JCI Insight发表题为“Lactate controls glomerular endothelial barrier integrity in lupus nephritis”的合作研究论文，系统阐释了LN中肾小球内皮屏障损伤的分子机制及其在疾病发生发展中的作用。
研究首先分析SLE肾脏单细胞测序数据，发现肾脏细胞中紧密连接（TJ）相关蛋白的表达水平与SLE疾病活动指数呈负相关。体内外研究证实，内皮TJ功能障碍是介导LN蛋白尿的直接驱动因素。为揭示SLE相关肾小球内皮细胞TJ缺失的原因，研究比对了经健康人与SLE患者血浆处理后的人肾小球血管内皮细胞（HRGECs）转录组数据，并联合代谢功能实验开展系统性验证。结果显示，SLE相关肾小球内皮细胞呈现糖酵解通路异常激活和乳酸蓄积的代谢特征。进一步发现SLE刺激可重塑内皮细胞组蛋白甲基化图谱，其中H3K27me3修饰水平下调与糖酵解异常活化存在明确的因果关联。
后续研究发现，糖酵解异常激活所致的胞内乳酸积累可介导组蛋白甲基转移酶EZH2发生乳酰化并触发其泛素化降解，进而造成H3K27me3缺失。H3K27me3缺失可显著抑制紧密连接基因转录，致使肾小球内皮细胞间通透性增加；SLE血浆中的核心致病介质为高氧化的DNA，其通过激活肾小球内皮细胞cGAS信号通路启动代谢重编程，介导EZH2修饰异常、H3K27me3下调级联反应，最终破坏肾小球内皮紧密连接屏障稳态。
综上，本研究系统阐释SLE病理微环境下肾小球内皮细胞功能异常的分子机制，为解析LN发病过程的代谢调控机制提供了有力补充；确立了以cGAS-LDHA为核心的关键通路，为LN器官特异性靶向干预提供了理论支撑与潜在治疗方向。
温振科教授是最后通讯作者；研究得到国家自然科学基金、江苏卫生创新团队、江苏生物医学基础研究中心等项目支持。
原文链接：https://insight.jci.org/articles/view/205034