近日，我院张洪涛教授团队在肿瘤学领域国际权威期刊Oncogene上发表了题为“STAT3-mediated transactivation of NOVA2 promotes lung adenocarcinoma metastasis by splicing SMAD4”的研究论文。该研究揭示了RNA结合蛋白NOVA2在肺腺癌转移中的关键作用及其分子调控机制，为肺腺癌的诊疗提供了新的潜在靶点。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中肺腺癌是最常见的病理类型，转移是导致患者死亡的主要原因。尽管TGF-β/SMADs信号通路在肿瘤进展中的作用机制已被广泛认知，但RNA结合蛋白如何通过调控可变剪接影响该通路、进而驱动肺腺癌转移的机制尚不明确。
该团队通过整合生物信息学分析与临床大样本数据，鉴定出在转移性肺腺癌中显著高表达的RNA结合蛋白NOVA2。研究发现，NOVA2的表达水平与肺腺癌患者的不良预后及淋巴结转移密切相关，敲低NOVA2能够抑制肺腺癌细胞的上皮-间质转化（EMT）和侵袭转移。机制上，组蛋白乙酰转移酶p300介导的H3K27乙酰化修饰增强，促进转录因子STAT3与NOVA2启动子区结合和后者的转录激活；上调的NOVA2进而通过调控SMAD4基因的可变剪接，诱导产生一种缺失第6、7号外显子的截短型异构体Δ-SMAD4。该异构体因逃避E3泛素连接酶β-TrCP介导的泛素化降解而更加稳定，从而持续激活TGF-β/SMAD信号通路，最终驱动肺腺癌细胞EMT和转移。
该研究从表观遗传调控、转录激活、可变剪接到信号通路等多个层面，系统阐明了STAT3/NOVA2/Δ-SMAD4分子轴在肺腺癌转移中的作用机制（见下图），深化了对肺腺癌转移分子基础的理解，也为开发针对该通路的靶向治疗策略提供了新的理论依据。
南京医科大学康达学院王胜洁副教授、苏州大学附属第一医院童新助理研究员、苏州大学-东海县人民医院分子医学协同创新中心的孙润锋主任等为本文的共同第一作者，苏州大学基础医学院张洪涛教授与嘉兴大学医学院靳二锁副教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目的资助。
据悉，张洪涛课题组长期致力于TGF-β/SMAD信号通路在肺癌发生发展、侵袭与转移中的作用机制研究，相关成果相继发表于J Clin Oncol、Cancer Res、EMBO Reports、Cell Reports等国际权威学术期刊。此次在Oncogene发表的研究是该系列工作的又一重要进展。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03752-6