在结直肠癌中，约30% -50%的患者携带KRAS基因突变。该突变不仅驱动肿瘤恶性增殖，还通过重塑代谢微环境，排斥CD8⁺ T细胞的浸润，导致肿瘤对免疫治疗产生显著耐药。如何唤醒这类“冷肿瘤”的免疫应答，已成为临床亟待解决的关键难题。
肿瘤代谢异常是免疫逃逸的重要驱动因素。KRAS突变肿瘤大量分泌乳酸，构建酸性免疫屏障。然而，这些代谢产物如何精准抑制CD8⁺ T细胞功能，其深层机制长期未被阐明。既往研究多聚焦于乳酸在细胞内的代谢调控，但它在肿瘤微环境中是否通过更隐蔽的机制直接发挥致病作用，仍是该领域尚未填补的认知空白。
近日，苏州大学医学院基础医学院吴华教授课题组,联合苏州系统医学研究所李贵登研究员、苏州大学附属第一医院病理科郭凌川教授在Nature Metabolism期刊发表题为《Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in KRAS-mutant colorectal cancer》的研究论文，首次系统填补了上述空白。该研究揭示了KRAS突变型结直肠癌诱发免疫逃逸的全新机制：微环境中的乳酸并非仅通过改变酸碱环境间接抑制免疫，而是通过一种此前未被认知的胞外修饰机制，直接损害CD8⁺ T细胞表面关键受体的功能。
研究揭示，在KRAS野生型结直肠癌中，TRIP6通过与KDM1A结合，限制糖酵解酶ENO2的表达。而在KRAS突变型肿瘤中，异常激活的ERK1/2激酶促使TRIP6发生磷酸化，破坏其与KDM1A的结合，导致ENO2表达上调、糖酵解增强，乳酸在微环境中异常累积。
更具突破意义的是，这些高浓度乳酸的作用方式超出了传统认知的胞内代谢范畴。研究发现，肿瘤细胞分泌的AARS1在此过程中发挥“胞外乳酸转移酶”功能，能够直接利用微环境中的乳酸，在细胞外空间催化CD8⁺ T细胞表面关键分子CD44发生特异性乳酸化修饰。这是在国际上首次证实细胞外乳酸化修饰的存在，打破了既往认为乳酸化仅发生于细胞内的传统认知框架。
这一新型胞外修饰引发了一系列级联免疫抑制事件：CD44作为广泛表达的细胞外基质受体，一旦在胞外发生乳酸化，直接阻断了其与天然配体透明质酸（HA）的结合 ，进一步削弱T细胞内部的Akt信号，抑制CD8⁺ T细胞增殖、减少效应因子分泌，最终导致细胞功能耗竭。
综上所述，本研究系统阐明了KRAS突变驱动结直肠癌免疫逃逸的新机制。基于此，研究团队成功开发了特异性阻断多肽mPT6，通过抑制TRIP6磷酸化，显著增强PD-1免疫治疗的疗效。此外，靶向CD44胞外乳酸化修饰位点，可有效提升CAR-T细胞在实体瘤中的杀伤功能。该研究为克服KRAS突变型实体瘤的免疫治疗耐药提供了极具转化潜力的新策略。
苏州大学医学院基础医学院博士生杨赟、郭欣、硕士研究生武文欣，苏州大学附属第二医院普外科吴勇主任，以及苏州大学附属第四医院病理科干文娟主任为本文共同第一作者。苏州大学医学院基础医学院吴华教授、苏州系统医学研究所李贵登研究员、苏州大学附属第一医院郭凌川教授为本文共同通讯作者。本研究同时得到了苏州大学医学院杨晓勤老师、郭琳老师的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3